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      我科學家建立更快更高效人體細胞化學重編程體系

      發布時間:2023-04-06 10:20:00來源: 光明日報

        本報北京4月5日電(記者晉浩天)北京大學鄧宏魁研究組日前在國際學術期刊《細胞·干細胞》發表了題為《利用化學重編程高效快速制備人多潛能干細胞》的研究論文。該研究建立了新的化學重編程體系,更加快速和高效地將人成體細胞誘導為多潛能干細胞。

        團隊成員介紹,多潛能干細胞具有無限自我更新和分化成生物體所有功能細胞類型的能力,這些神奇的特質使其在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等領域具有廣泛的應用價值,是再生醫學領域最為關鍵的“種子細胞”。如何在體外誘導獲得多潛能干細胞一直是生命科學領域的關鍵科學問題。2013年,鄧宏魁研究組在《科學》雜志發表了一項原創性成果,即不依賴卵母細胞和轉錄因子等細胞內源物質,僅使用外源性化學小分子就可以逆轉細胞命運,將小鼠體細胞重編程為多潛能干細胞(CiPS細胞),開辟了一條全新的體細胞重編程的路徑。2022年,鄧宏魁研究組取得新突破,成功實現了利用化學小分子將人成體細胞誘導為多潛能干細胞(人CiPS細胞)。

        生命的本質是化學過程,通過化學小分子調控細胞命運,理論上是最有效的方式?;瘜W重編程與傳統重編程技術存在本質區別:傳統轉基因重編程技術如誘導多潛能干細胞技術(iPS技術),是通過細胞內源轉錄因子的過表達,驅動細胞命運發生直接轉變,其誘導過程難以控制;而化學重編程是利用外源的化學小分子模擬外界信號刺激,驅動細胞命運以分階段的方式發生轉變。因此,該方法可控性強,有望實現精準調控細胞命運、逆轉細胞身份和功能狀態,使逆向發育成為可能。

        在這次最新研究成果中,鄧宏魁研究組建立了一套更加快速、高效和穩定的人體細胞化學重編程方法。研究人員發現了新的化學小分子組合,大幅加快了重編程進程,誘導周期由原來的50天縮短到30天以內,最短16天即可完成誘導。與此同時,誘導效率大幅提升,最高可達31%。新體系在不同遺傳背景、不同年齡的17名個體來源的體細胞上進行了測試,均可實現高效誘導,加速了人CiPS細胞在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等方面廣泛應用的步伐。

        根據研究組先前報道,原有體系在誘導人CiPS細胞的過程中先后經歷了類上皮細胞階段、可塑性中間態細胞階段、類胚外內胚層細胞(XEN-like)階段,最終建立了多潛能干細胞。而該研究發現新體系更加快速和高效的分子機制:可塑性中間態細胞在增殖能力和氧化磷酸化代謝活性方面顯著增強,不再經歷XEN-like階段,多能性基因激活更加快速,分子路徑更加直接。特別重要的是,傳統iPS重編程依賴逐步增強的糖酵解代謝過程,而化學重編程最為關鍵的階段——可塑性中間狀態的產生則依賴氧化磷酸化,并不依賴糖酵解代謝。這一發現,揭示了特定能量代謝途徑對不同細胞命運轉變過程的重要性,為從能量代謝的角度理解細胞命運調控機制提供了新視角。

        此外,本研究建立的新誘導方案不僅快速、高效和穩定,更重要的是,該方案成分明確,不依賴血清,不依賴于飼養層細胞,這些屬性更好地滿足了臨床應用的需求,為建立符合臨床應用標準的人CiPS細胞系奠定了基礎,使其向臨床應用邁進了關鍵一步。與轉基因過表達轉錄因子相比,化學小分子具有不整合基因組,作用可逆,操作簡單等優勢,因此CiPS技術更加安全、簡單且易于標準化,具有廣闊的臨床應用前景。目前,鄧宏魁研究組已利用人CiPS細胞高效制備了胰島細胞,并在大動物模型上驗證了其治療糖尿病的安全性和有效性,凸顯了人CiPS細胞作為“種子細胞”治療重大疾病的臨床應用價值。

      (責編:李雨潼)

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